Хинаприл *

Формула: C25H30N2O5, химическое название: [3S-[2[R*(R*),3R*]]-2-[2-[[1-(Этоксикарбонил)-3-фенилпропил]амино]-1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновая кислота (и в виде гидрохлорида).
Фармакологическая группа: органотропные средства/ сердечно-сосудистые средства/ ингибиторы АПФ.
Фармакологическое действие: вазодилатирующее, гипотензивное, натрийуретическое, кардиопротективное.

Хинаприл за счет реакции своей карбоксильной группы с атомом цинка в молекуле ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) ингибирует его и снижает продукцию ангиотензина 2 из ангиотензина 1. Хинаприл имеет тканевую специфичность: подавляет активность АПФ в легких, плазме, почках, сосудистой стенке и сердце, но не меняет ее в яичках и головном мозге. Хинаприл повышает содержание эндогенных вазодилатирующих простагландинов, замедляет секрецию альдостерона, метаболизм субстанции Р, брадикинина, энкефалина и прочих биологически активных веществ, снижает продукцию эндотелина?1, который обладает сосудосуживающим действием.
Хинаприл расширяет периферические сосуды (в большей степени сердечных и почечных) и улучшает регионарное кровообращение, снижает постнагрузку на миокард, общее периферическое сопротивление сосудов, систолическое и диастолическое артериальное давление. Хинаприл замедляет развитие нефросклероза (в особенности у пациентов с сахарным диабетом). Хинаприл способствует расширению сосудов, снижает давление наполнения желудочков, венозный возврат к сердцу и преднагрузку на левый желудочек.
Хинаприл восстанавливает барорефлекторные механизмы крупных сосудов и сердца. Через 1 часа проявляется антигипертензивный эффект, через 2 – 4 часа он становится максимальным (максимальное подавление активности АПФ наблюдается через 2 часа) и длится до суток. Через сутки активность АПФ остается уменьшенной на 25% (в плазме крови), 35% (в почках) и на 40% (в миокарде) при сравнении с максимальными значениями.
Хинаприл увеличивает отношение просвет сосуда/толщина его средней оболочки, способствует обратному развитию гипертрофии мышечной оболочки артериол и артерий. Хинаприл улучшает функциональное состояние эндотелия сосудов (снижается продукция ангиотензина 2 на поверхности эндотелия и увеличивается биосинтез оксида азота), имеет антиатеросклеротическое воздействие, вследствие увеличения фибринолитической активности, угнетения пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, торможения высвобождения из нейтрофилов, тромбоцитов и моноцитов провоспалительных, прокоагулянтных и способствующих пролиферации факторов.
Хинаприл оказывает ингибирующее действие на тканевую ренин-ангиотензиновую систему сердца, предупреждает развитие миокардиофиброза, гипертрофии миокарда и дилатации левого желудочка или способствует их обратному развитию, выражено уменьшает частоту желудочковых аритмий, в особенности при гипокалиемии. Хинаприл достоверно снижает индекс массы левого желудочка (в среднем примерно на 13%), увеличивает толерантность к физической нагрузке.
Хинаприл имеет калийсберегающее действие, повышает чувствительность тканей к инсулину и выведение мочевой кислоты, замедляет агрегацию тромбоцитов. Хинаприл на плазменный уровень липопротеидов и липидов влияния не оказывает.
При терапии хронической сердечной недостаточности хинаприл понижает летальность на 21%, при сравнении с группой плацебо, снижает общее число госпитализированных пациентов из-за декомпенсации сердечной недостаточности.

В исследованиях на крысах и мышах, которые получали до 100 мг/кг в сутки или 75 мг/кг в сутки препарата (в 50 – 60 раз больше МРДЧ), на протяжении 104 недель препарат канцерогенных свойств не проявлял, но у самок крыс при применении препарата в более высоких дозах повышалась частота развития кожных/подкожных липом и гемангиом брыжеечных лимфатических узлов. Хинаприл не обладает генотоксическими и мутагенными свойствами. Хинаприл не оказывал тератогенного эффекта на потомство кроликов (при использовании доз, которые соответствуют МРДЧ) и крыс (при использовании доз, которые до 180 раз превышают МРДЧ). Применение ингибиторов АПФ у беременных женщинам во 2 и 3 триместре связано с риском развития неонатальных и фетальных нарушений (гипоплазия кожи, гипотензия, анурия, почечная недостаточность и другие), возможна и гибель новорожденного или плода. Угнетение у плода работы почек может сопровождаться развитием олигогидроамниона и обусловленных им черепно-лицевых деформаций, контрактур конечностей и гипоплазии легких. Имеются случаи незаращения боталлова протока и задержки внутриутробного роста плода. При приеме внутрь в желудочно-кишечном тракте всасывается 60% препарата (совместный прием очень жирной пищи может уменьшать полноту и скорость всасывания). Максимальная концентрация развивается в течение 1 – 2 часов. Хинаприл подвергается метаболизму в печени с формированием активного метаболита — хинаприлата (максимальная концентрация его достигается через 2 часа) и двух дикетопиперазиновых метаболитов (являются неактивными и составляют 12% дозы). Хинаприл и хинаприлат связываются с белками плазмы более чем на 97%. Период полувыведения хинаприлата из плазмы крови составляет 2 часа, терминальный равен 25 – 26 часам. При исследованиях на крысах установлено, что ни хинаприлат, ни хинаприл через гематоэнцефалический барьер не проходят. Хинаприл выводится в основном почками: 30% в виде хинаприлата, 3% в неизмененном виде и 12% в виде неактивных метаболитов. Остальная часть выводится кишечником. При нарушении функционального состояния почек выведение хинаприла замедляется (период полувыведения повышается и линейно коррелирует с клиренсом креатинина). У пациентов старше 65 лет, в особенности при сердечной недостаточности, выведения хинаприла снижается. При нарушении функционального состояния печени максимальная концентрация хинаприлата уменьшается на 70%.

Артериальная гипертензия (в составе комбинированного лечения или монотерапии), сердечная недостаточность (в составе комбинированного лечения).

Хинаприл принимается внутрь, в одно и то же время (лучше утром). Застойная сердечная недостаточность: начальная доза 2,5 – 5 мг 1 – 2 раза в сутки, поддерживающая доза составляет 20 – 40 мг в сутки в 2 приема. Гипертензия: начальная доза 10 мг в сутки под контролем артериального давления (в течение 2 – 6 часов), поддерживающая доза 20 – 40 мг в сутки в 1 – 2 приема, максимальная доза составляет 80 мг в сутки. Дозу необходимо корректировать медленно в зависимости от динамики артериального давления с 2 – 4 недельными интервалами. На фоне нарушения функции почек (при клиренсе креатинина 30 – 60 мл/мин), дегидратации и гипонатриемии в результате предшествующего лечения диуретиками начальная доза должна составлять 5 мг в сутки, при клиренсе креатинина 10 – 30 мл/мин — 2,5 мг (под контролем артериального давления).

Терапию хинаприлом необходимо проводить при регулярном врачебном контроле. До начала терапии необходимо скорректировать водно-электролитный баланс, отменить проводимое антигипертензивное лечение (за 7 дней), предшествующую терапию (или значительно снизить дозу) диуретиками (за 4 – 7 дней). При лечении необходим контроль артериального давления, состава периферической крови (до начала терапии, первые 3 – 6 месяцев лечения и дальше с периодически с интервалами до 1 года, в особенности у пациентов с высоким риском нейтропении), содержания в плазме белка и калия, уровня азота мочевины, креатинина, функционального состояния почек, соблюдения диеты, массы тела. При оперативных вмешательствах (в том числе стоматологических) необходима осторожность, в особенности при применении общих анестетиков, которые оказывают гипотензивное действие. Необходимо избегать ЛНП-афереза, гемофильтрации, гемодиализа через высокопроизводительные мембраны из полиакрилонитритметааллилсульфата, из-за возможности развития анафилактоидных реакций анафилаксии. Гипосенсибилизационное лечение может увеличить вероятность развития анафилактических реакций. При использовании хинаприла рекомендовано исключить прием алкогольных напитков. С осторожностью использовать препарат при работе водителям транспортных средств и людям, чьи профессии связаны с повышенной концентрацией внимания.

Гиперчувствительность, кормление грудью, беременность, наличие в анамнезе ангионевротического отека при использовании ингибиторов АПФ.

Необходимо оценить соотношения риск-польза при следующих заболевания (состояниях): депрессия костного мозга (тромбопения, лейкопения), аутоиммунные заболевания, нарушение коронарного или мозгового кровообращения, гипотензия, тяжелая сердечная недостаточность, аортальный, митральный стенозе или прочие обструктивные изменения, которые затрудняют отток крови из сердца; облитерирующий атеросклероз нижних конечностей, сахарный диабет, гиперкалиемия (больше 5,5 ммоль/л), выраженная почечная недостаточность, гипонатриемия или ограничение натрия в диете, обезвоживание организма, наличие пересаженной почки, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, подагра, гиперурикемия, хронические обструктивные заболевания легких, анестезия и хирургические вмешательства, проведение диализа, детский (эффективность и безопасность не определены) и пожилой возрасте.

Использование хинаприла противопоказано при беременности. На время терапии хинаприлом необходимо прекратить кормление грудью.

Система кровообращения и кровь: инфаркт миокарда, сердцебиение, гипертензивный криз, ортостатическая гипотензия, стенокардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, аритмия, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбопения, агранулоцитоз;
система пищеварения: тошнота, сухость во рту и глотке, рвота, диарея или запор, желудочно-кишечные кровотечения, холестатическая желтуха, изменение показателей функции печени, панкреатит, фульминантный некроз печени (возможен летальный исход);
органы чувств и нервная система: цереброваскулярные расстройства, головная боль, слабость, обморок, головокружение, депрессия, амблиопия, нарушение зрения;
кожные покровы: зуд, сыпь, пруриго, фотосенсибилизация, эксфолиативный дерматит; система дыхания: сухой кашель, бронхит, фарингит, диспноэ, бронхоспазм;
мочеполовая система: развитие или прогрессирование острой почечной недостаточности, протеинурия, олигурия;
прочие: дерматополимиозит, болевой синдром (боли в груди, спине, миалгия, животе, артралгия), развитие инфекций, ангионевротический отек, лихорадка, гипонатриемия, гиперкалиемия, увеличение содержания мочевины и креатинина.

Эффекты хинаприла усиливают гипотензивные препараты, в том числе нейролептики, алкоголь, диуретики, антидепрессанты имипраминового ряда, бета-адреноблокаторы при выраженном системном всасывании офтальмологических лекарственных форм; ослабляют — нестероидные противовоспалительные препараты, эстрогены, симпатомиметики. Хинаприл усиливает сосудорасширяющее действие нитратов (предупреждает появление толерантности к нитратам), гипотензивный эффект некоторых наркозных препаратов, гипогликемический эффект пероральных гипогликемических средств (необходима коррекция доз последних); снижает гипокалиемию и вторичный гиперальдостеронизм, которые вызваны диуретиками. Нестероидные противовоспалительные препараты увеличивают вероятность развития нарушений функционального состояния почек, калийсберегающие диуретики, а также другие калийсодержащие препараты и калиевые добавки, заменители соли увеличивают вероятность развития гиперкалиемии. Хинаприл увеличивает токсичность препаратов лития (за счет увеличения их содержания в плазме) при совместном использовании, тормозит выведение клонидина при его предшествующем применении. Тетрациклины и антациды снижают (примерно на 28 – 37%) полноту и скорость всасывания хинаприла в желудочно-кишечном тракте. Интерферон, миелодепрессанты, аллопуринол, цитостатики, прокаинамид и глюкокортикоиды увеличивают риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза с летальным исходом.

При передозировке хинаприлом развивается острая артериальная гипотензия. Необходимо: полная отмена или снижение дозы препарата; промывание желудка, придание пациенту горизонтального положения; мероприятия по увеличению объема циркулирующей крови (введение физиологического раствора, переливание прочих кровезамещающих жидкостей); симптоматическое лечение: эпинефрин (внутривенно или подкожно), антигистаминные препараты, гидрокортизон (внутривенно); Проведение перитонеального диализа и гемодиализа малоэффективно.

Аккузид 10 (квинаприл)

• Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг/12, 5 мг № 30 в блистерах.
• Таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг/12, 5 мг № 30 в блистерах.

Лечение артериальной гипертензии у больных, которым целесообразно применить комбинированную терапию квинаприлом и диуретиком.

Больным, которые ранее не применяли диуретик и которые применяли монотерапию квинаприлом, рекомендуемая начальная доза квинаприла / гидрохлоротиазида составляет 10/12, 5 мг. Согласно клиническому эффекту доза может быть увеличена до 20/12, 5 мг. Эффективный контроль АД в большинстве случаев достигается посредством применения дозы от 10/12, 5 мг до 20/12, 5 мг.

Диапазон дозирования препарата позволяет гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Больным, применяющим диуретик раньше, чтобы предотвратить чрезмерное снижение АД, рекомендуемая начальная доза квинаприла (Аккупро) составляет 5 мг. В дальнейшем доза препарата подбирается так, чтобы достичь желаемого клинического эффекта. Если подобранное соотношение квинаприла и гипотиазида соответствует соотношению в таблетке, можно перейти на применение Аккузида.

Дозировка для больных с поражением функции почек. Аккузид не следует применять для стартовой терапии у больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл / мин). У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина в пределах 30 - 60 мл / мин) терапия начинается с применения 5 мг квинаприла с последующим титрованием дозы.

Когда необходимо дополнительное применение диуретиков, их дозу можно титровать, применяя Аккузид. Стартовая доза составляет 10/12, 5 мг. Контроль артериального давления достигается применением Аккузида в обычных дозах.

Когда сопутствующее применение диуретиков в сочетании с квинаприлом оказывается необходимым для пациентов с тяжелым поражением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл / мин), следует отдать предпочтение петлевым диуретикам, а не тиазидным. Следовательно, пациентам с тяжелым поражением функции почек применение Аккузид не рекомендуется.

Применение у пожилых людей. Терапевтический эффект препарата одинаков как у пожилых так и у других больных при применении одинаковых доз, увеличение частоты побочных эффектов у пожилых больных не наблюдалось.

Применение у детей. Безопасность и эффективность квинаприла у детей не установлена.

Для достижения максимального эффекта относительно АД иногда может понадобиться две недели лечения.

Ангионевротический отек области головы и шеи. Ангионевротический отек встречался у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе у 1% больных, принимавших квинаприл. Когда возникает ларингеальный отек или ангионевротический отек лица, языка или голосовой щели, следует немедленно прекратить применение квинаприла / гидрохлоротиазида, провести необходимые лечебные мероприятия и тщательно наблюдать за состоянием больного, пока не исчезнет отек. Когда отек распространяется только на лицо и губы, может быть достаточным лишь наблюдение за больным, а для облегчения симптомов можно применять антигистаминные препараты. Ангионевротический отек с распространением на гортань может привести к смерти больного. Распространение отека на язык, голосовую щель и гортань может привести к обструкции дыхательных путей, что требует немедленного применения неотложной помощи в полном объеме, включая (но не ограничиваясь этим) подкожное введение раствора адреналина (эпинефрина) в пропорции 1:1 000 в количестве 0, 3-0,5 мл.

У больных негроидной расы, которые применяли ингибиторы АПФ, случаи развития ангионевротического отека встречались чаще, чем у больных других рас. Следует также отметить, что в контролируемых клинических исследования у больных негроидной расы отмечали несколько меньшее влияние ингибиторов АПФ на артериальное давление, чем у других больных. Изучение частоты возникновения ангионевротического отека у больных негроидной и других рас во время лечения квинаприлом проводилось в двух широких открытых клинических исследованиях эффективности квинаприла в лечении гипертензии. В одном исследовании, в котором участвовали 1656 больных негроидной расы и 10 583 больных других рас, ангионевротический отек развивался во время лечения квинаприлом у 0,3% больных негроидной расы и в 0,39% больных других рас. В другом исследовании (1443 больных негроидной расы и 9300 больных других рас) ангионевротический отек возникал у 0,55% больных негроидной расы и у 0,17% больных других рас.

Интестинальная ангиоэдема. У больных, принимавших ингибиторы АПФ, отмечались проявления интестинальной ангиоэдемы. Такие больные жаловались на боли в животе (с или без проявлений тошноты или рвоты), в некоторых случаях не было никаких анамнестических данных о развитии ангиоэдемы лица и отмечали нормальный уровень С-1 - эстеразы. Диагноз ангиоэдемы устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости или ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства, такие проявления исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Интестициальный ангионевротический отек должен быть включен в дифференциальную диагностику у пациентов с болью в животе, которые применяют ингибиторы АПФ. У пациентов с наличием в анамнезе ангионевротического отека, не связанного с терапией ингибитором АПФ, может иметь место повышенный риск ангионевротического отека во время лечения ингибитором АПФ.

Анафилактоидные реакции. Десенсибилизация. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии с ядом перепончатокрылых (например, пчелиным), наблюдались длительные опасные для жизни анафилактоидные реакции. У некоторых пациентов не возникали эти реакции при временном воздержании от приема ингибиторов АПФ, но возникали снова при непреднамеренной повторной провокации.

Аферез липопротеинов низкой плотности. У пациентов, которые подвергались аферезу липопротеинов низкой плотности с декстрансульфатной абсорбцией при сопутствующей терапии с ингибитором АПФ, наблюдались анафилактоидные реакции.

Гемодиализ. Клинические данные показали, что пациенты, проходившие гемодиализ с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (таких как полиакрилонитрильные мембраны), могут, вероятно, испытывать анафилактические реакции при одновременном лечении ингибитором АПФ. Следует избегать этого сочетания, применяя альтернативные антигипертензивные препараты или альтернативные мембраны для гемодиализа.

Гипотензия. У пациентов с неосложненной АГ, получавших квинаприл / гидрохлоротиазид, гипотензия наблюдалась редко, но она могла быть следствием терапии ингибиторами АПФ у пациентов с пониженным водно-солевым балансом, тех, кто ранее принимал диуретики, придерживался низкосолевой диеты или находился на диализе (дополнительная информация приведена в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Квинаприл / гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью пациентам, которые принимают другие антигипертензивные средства. Тиазидный компонент квинаприла / гидрохлоротиазида может усиливать действие других гипотензивных средств, в частности ганглиоблокаторов и периферических адренорецепторов. Антигипертензивный эффект тиазидного компонента может быть более выраженным у больных, которым была сделана симпатэктомия.

У больных с проявлениями застойной сердечной недостаточности, с или без совмещения с почечной недостаточностью ингибиторы АПФ могут вызывать существенное снижение артериального давления, что может сопровождаться олигурией, азотемией, а в некоторых случаях острой почечной недостаточностью и смертью.

Начинать лечение с применением квинаприла / гидрохлоротиазида следует под тщательным наблюдением за состоянием больного. Тщательный надзор за состоянием больных необходим в первые две недели лечения и, когда дозировка квинаприла увеличивается.

Если имеет место симптоматическая гипотензия, пациента следует уложить на спину, если это необходимо, провести инфузию физиологическим раствором. Краткосрочная гипотензивная реакция не является противопоказанием для дальнейшего лечения, однако, если такая реакция возникла, следует рассмотреть вопрос о применении более низких доз квинаприла или о целесообразности сопутствующего лечения диуретиками.

Нейтропения / Агранулоцитоз. Применение ингибиторов АПФ иногда может сопровождаться агранулоцитозом и депрессией костного мозга и у больных с неосложненной гипертензией, но чаще возникает у пациентов с почечной недостаточностью, а также с коллагеновыми заболеваниями. В течение лечения квинаприлом агранулоцитоз возникает довольно редко. Как и при применении других ингибиторов АПФ у пациентов с коллагеновыми заболеваниями и / или почечной недостаточностью необходим регулярный контроль количества лейкоцитов.

Системная красная волчанка. Тиазидные диуретики могут быть причиной обострения заболевания.

Фетальная / неонатальная заболеваемость и летальность. Информация приведена в разделе «Беременность и лактация».

Ухудшение функции почек. Квинаприла / гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью. У некоторых больных тиазиды могут повлечь азотемию и при повторном применении этот эффект может кумулироваться.

У чувствительных лиц как следствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы могут ожидаться изменения в функционировании почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, терапия ингибиторами АПФ может сопровождаться олигурией и / или прогрессирующей азотемией и иногда острой почечной недостаточностью и / или смертью.

Период выведения квинаприлата является удлиненным при снижении клиренса креатинина. Пациенты с клиренсом креатинина 5,8 ммоль / л) наблюдалась у 2% больных. В большинстве случаев гиперкалиемия наблюдалась изолированно, и коррекция такого состояния проводилась без необходимости прекращения приема препарата. Прекращение терапии квинаприлом, учитывая гиперкалиемию, было необходимым в 0,1% случаев. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками, применение препаратов, содержащих калий и его соли. Применение калийсберегающих диуретиков одновременно с Аккузидом, в состав которого входит диуретик, не рекомендуется. И, наоборот, при применении тиазидных диуретиков может возникать гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремичный алкалоз. Эти состояния могут иметь следующие проявления: сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, возбуждение, боль и судороги в мышцах, мышечная усталость, гипотензия, олигурия, тахикардия, тошнота, дезориентация, приступы и рвота. Гипокалиемия повышает чувствительность миокарда к наперстянке и усиливает ее токсическое действие. Риск возникновения гипокалиемии выше у больных циррозом печени, с частым мочевыделением, в случае недостаточности перорального замещения потери электролитов, в случаях одновременного применения кортикостероидов и адренокортикотропного гормона.

Противоположное воздействие квинаприла и гидрохлоротиазида на калий сыворотки достаточно равнозначное у большинства больных, и изменений содержания калия не наблюдается. У некоторых больных один из препаратов может доминировать. Поэтому для своевременного выявления электролитного дисбаланса следует исследовать электролитный состав сыворотки до начала и в течение применения препарата.

Вторичный дефицит хлоридов после терапии тиазидами чаще всего является умеренным и требует специфических лечебных мероприятий только в крайнем случае (например, при заболеваниях печени или почек). Дилюционнаяа гипонатриемия может возникать у больных с отеками в жаркую погоду, когда ограничено питье воды вместо назначения соли, и в редких случаях может представлять угрозу для жизни. В таких случаях целесообразно проводить заместительную терапию.

Тиазиды уменьшают выделение кальция. В нескольких случаях длительного применения тиазидов наблюдались гиперкальциемия и гипофосфатемия и патологические изменения в паращитовидных железах. Серьезные осложнения гиперпаратиреодизма (почечный литиаз, резорбция костей и пептические язвы) не возникали.

При необходимости определить функцию паращитовидных железах следует прекратить применение тиазидов.

Тиазиды увеличивают выделение магния с мочой, что может привести к гипомагнеземии.

Другие метаболические расстройства. Тиазидные диуретики могут уменьшать толерантность к глюкозе и повышать в сыворотке крови уровень холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты. Такие проявления чаще незначительные, но у предрасположенных к этому больных могут возникать подагра и проявления диабета.

Гипогликемия и диабет. Применение ингибиторов АПФ может сопровождаться гипогликемией у больных диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические средства. Поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием таких больных.

Кашель. У больных, принимавших ингибиторы АПФ, включая квинаприл, иногда возникал кашель. Обычно кашель был непродуктивный, постоянный и исчезал после прекращения терапии. Кашель, индуцированный применением ингибиторов АПФ, должен рассматриваться при проведении дифференциального диагноза кашля.

Хирургия / Анестезия. При необходимости серьезного хирургического вмешательства следует соблюдать предосторожности, поскольку ингибитор АПФ может блокировать вторичное образование ангиотензина II при компенсаторном выбросе ренина. Это может вызвать развитие гипотензии, которую нужно корректировать внутривенным введением растворов в достаточном объеме.

Беременность. При применении беременными ингибиторив АПФ последние могут быть причиной фетальной и неонатальной заболеваемости и летальности. Если установлено наличие беременности, следует как можно скорее прекратить применение квинаприла / гидрохлоротиазида.

При применении ингибиторов АПФ в течение II и III триместров беременности имели место случаи гипотензии, почечной недостаточности, гипоплазии черепа и / или смерти новорожденных. Также сообщалось о олигогидрамнион, что, вероятно, является следствием сниженной функции почек у плода; в связи с олигогидрамнионом отмечались контрактуры конечностей, черепно-лицевые деформации, гипопластическое развитие легких и задержка внутриутробного роста. Еще в течение первого триместра об этом следует проинформировать женщин, у которых эмбрион и плод в течение первого триместра испытали влияние препарата, даже если не диагностировано возникновение побочных эффектов. Если беременность возникла во время лечения квинаприлом, следует как можно скорее прекратить применение препарата.

Больным, которые в течение второго и третьего периода беременности применяли ингибиторы АПФ, следует сообщить о потенциальном риске для плода; для диагностики олигоамниона следует выполнять частое ультразвуковое исследование. Больные и врачи должны понимать, что олигогидроамнион может не возникнуть даже после длительного необратимого повреждения. Если олигогидроамнион диагностирован, применение Аккузида следует прекратить, лечение им может быть продолжено лишь при условии, что он применяется для сохранения жизни матери.

Другой потенциальный риск для плода и новорожденного при применении ингибиторов АПФ составляет задержка внутриутробного роста, недоношенность и не сращение артериального протока; возможно также наступление смерти плода. Однако остается неизвестным, что вызывает развитие таких побочных эффектов - применение препарата или сопутствующие заболевания матери. Неизвестно также, какой фактор в первом триместре может вызвать повреждение плода.

Младенцев, которые in utero испытали влияние ингибиторов АПФ, следует тщательно наблюдать на наличие гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Если имеет место олигурия, следует обратить внимание на поддержку артериального давления и почечной перфузии.

Тиазиды способны проникать через плацентарный барьер. Нетератогенное влияние на плод может иметь проявления желтухи плода или новорожденного, тромбоцитопении, также могут наблюдаться другие побочные проявления, имеющие место у взрослых.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения квинаприла / гидрохлоротиазида беременными не проводились.

Лактация. Ингибиторы АПФ, включая квинаприл, в ограниченном количестве выделяются с женским молоком. Тиазиды также проявляется в грудном молоке. Поскольку существует риск серьезных побочных эффектов у младенцев, которых кормят грудью, следует принять решение либо о прекращении применения квинаприла / гидрохлоротиазида, или о прекращении вскармливания. Решение должно обосновываться важностью лечения препаратом матери.

Способность управлять механизмами или автомобилем может быть нарушенной, особенно в начале применения квинаприла / гидрохлоротиазида.

При применении квинаприла и гидрохлоротиазида с частотой свыше 1% наблюдались такие клинические побочные реакции: головная боль, головокружение, кашель, чувство усталости. Следует отметить, что обычно кашель является непродуктивным, устойчивым и исчезает после прекращения терапии. Побочные реакции были обычно не значительными и краткосрочным и не зависели от возраста, пола, расы или длительности применения. Прекращение применения препарата из-за возникновения побочных эффектов отмечено у 2% больных. Наиболее частой причиной отмены препарата была головная боль, сопровождающаяся кашлем и тошнотой и / или рвотой. При применении квинаприла / гидрохлоротиазида в контролируемых исследованиях наблюдались - головная боль, головокружение, кашель, повышенная утомляемость, миалгии, вирусная инфекция, ринит, тошнота и / или рвота, боль в животе, боль в спине, диарея, инфекция верхних дыхательных путей, бессонница, сонливость, бронхит, диспепсия, астения, фарингит, вазодилатация, вертиго, боль в груди.

Побочные проявления, имели достоверную или предполагаемую связь с применением Аккузида и наблюдались в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях с частотой от 0,5 до1,0%, и менее частые, но клинически важные побочные проявления, которые наблюдались в клинических исследованиях или в постмаркетинговый период (отмеченные *), и побочные эффекты применения гидрохлоротиазида были такими:

• кровь и лимфа - гемолитическая анемия*, тромбоцитопения*;
• иммунная система - анафилактоиднареакция*;
• психиатрические проявления - нервозность;
• нервная система - парастезия;
• органы зрения - амблиопия,
• сердце - пальпитация, тахикардия;
• сосуды - гипотензия, постуральная гипотензия*, синкопе *;
• органы дыхания, органы грудной полости и средостения - диспноэ, синусит;
• органы пищеварения - сухость во рту или горле, метеоризм, панкреатит *;
• гепатобилиарная система - гепатит *;
• кожа и подкожная клетчатка - алопеция *, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит *, пемфиго *, реакции фотосенсибилизации *, зуд, сыпь,
• при применении гипохлортиазида - синдром Стивенса-Джонсона,
• опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань - артралгия;
• мочеполовая система - инфекции мочевого тракта;
• репродуктивная система - импотенция;
• общие и проявления в месте ввода - периферические отеки.

Аккузид противопоказан больным с повышенной чувствительностью к любым компонентам препарата; наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущей терапией ингибитором АПФ, беременным и женщинам, кормящим грудью.

Поскольку препарат содержит гидрохлоротиазид, Аккузид противопоказан больным с анурией и в случаях повышенной чувствительности к препаратам, производным от сульфонамидами.

Информация о передозировке Аккузида при применении для лечения людей отсутствует. Основными клиническими проявлениями монотерапии гидрохлоротиазидом есть симптомы, связанные с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидрадацией вследствие стимуляции диуреза. При одновременном применении препаратов наперстянки гипокалиемия может усиливать сердечную аритмию.

Информация о специфической терапии передозировки квинаприла / гидрохлоротиазида отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют незначительное влияние на вывод квинаприла и квинаприлата.

Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию по установленным принципам медицинской помощи.

Тетрациклин и другие препараты, которые взаимодействуют с магнезией. Применение тетрациклина вместе с квинаприлом уменьшает абсорбцию тетрациклина у больных примерно на 28-37%. Уменьшенная абсорбция обусловлена присутствием карбоната магния как наполнителя в препарате. Следует иметь в виду возможность такого взаимодействия при одновременном назначении квинаприла / гидрохлоротиазида и тетрациклина или с другими препаратами, которые реагируют с магнием.

Литий. Обычно литий не применяют вместе с диуретиками. Мочегонные средства уменьшают почечный клиренс лития и повышают риск токсического влияния лития. Увеличение концентрации лития в сыворотке и симптомы отравления литием как результат потери натрия под действием квинаприла / гидрохлоротиазида встречались у больных, которые одновременно применяли литий и ингибиторы АПФ. При применении квинаприла / гидрохлоротиазида риск литиевой интоксикации может увеличиваться. Одновременное применение этих препаратов должно проводиться с осторожностью; рекомендуется частый контроль уровня лития в сыворотке крови. Сопутствующие применение диуретика повышает риск литиевой токсичности.

Другие препараты. При применении квинаприла с пропранололом, гидрохлоротиазидом, дигоксином или циметидином не наблюдалось никаких клинически важных фармакокинетических взаимодействий.

Антикоагулянтный эффект однократной дозы варфарина (оцененный по протромбиновому времени) существенно не изменился при одновременном введении квинаприла дважды в день.

Алкоголь, барбитураты или наркотики: может возникнуть ортостатическая гипотензия.

Противодиабетические средства (пероральные гипогликемические средства и инсулин): возможна необходимость увеличения дозы противодиабетических средств.

Другие антигипертензивные средства: аддитивный эффект или потенцирование.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон: увеличение потери электролитов, особенно - гипокалиемия.

Прессорные амины (например, норэпинефрин): возможно уменьшение ответа на применение этих препаратов, но недостаточное, чтобы быть причиной их неприменения.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин): возможно увеличение ответа на применение миорелаксантов.

Нестероидные противовоспалительные средства: у некоторых больных применение НПВП может уменьшать диуретическое, натрийуретическое и гипотензивное действие петлевых, калийсберегающих и тиазидных диуретиков. Поэтому при одновременном применении квинаприла / гидрохлоротиазида и нестероидных противовоспалительных средств больные нуждаются в тщательном наблюдении для получения желаемого эффекта от применения Аккузида.

Препараты, повышающие калий в сыворотке крови. Квинаприл является ингибитором АПФ и способен уменьшать уровень альдостерона, который в свою очередь может вызвать задержку калия. Поэтому одновременное применение квинаприла и препаратов калия или препаратов, которые содержат соли калия, должно быть осторожным, с соответствующим контролем концентрации калия в сыворотке. Поскольку в состав Аккузида входит диуретик, дополнительное применение калийсберегающих диуретиков не рекомендуется.

Анионообменные смолы: всасывание гидрохлортиазида ухудшается под влиянием анионообменных смол, таких как холестирамин и холестипол. Одно применение анионообменной смолы связывает гидрохлоротиазид и уменьшает его всасывание из пищеварительного тракта до 85% и 43% соответственно.