Вальпроат натрия

Формула: C8H15NaO2, химическое название: натрия 2-пропилвалерат.
Фармакологическая группа: нейротропные средства/ противоэпилептические средства; нейротропные средства/ нормотимики.
Фармакологическое действие: противоэпилептическое, противосудорожное.

Вальпроат натрия ингибирует фермент ГАМК-трансферазу, замедляет биотрансформацию ГАМК, увеличивает и стабилизирует ее уровень в центральной нервной. Вальпроат натрия уменьшает судорожную готовность и возбудимость моторных зон головного мозга, стимулирует центральные ГАМКергические процессы. Вальпроат натрия имеет транквилизирующие свойства, улучшает настроение и психическое состояние пациентов, снижает чувство страха, имеет антиаритмическую активность. Вальпроат натрия высоко эффективен при височных псевдоабсансах и абсансах, мало — при психомоторных припадках.
Вальпроат натрия полно и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (на уровень всасывания прием пищи не влияет). Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация достигается через 2 часа, на 3–4 день достигается равновесная концентрация. При внутривенном введении минимальная эффективная концентрация равна 40 – 50 мг/л (до 100 мг/л). С белками плазмы связывается на 90% и связывание снижается при увеличении дозы. Вальпроат натрия легко проникает через тканевые барьеры, в том числе и гематоэнцефалический барьер. В печени биотрансформацируется:конъюгирует с глюкуроновой кислотой и окисляется (микросомальное и митохондриальное-бета). Вальпроат натрия выводится в основном с мочой (в виде продуктов окисления, конъюгатов). Период полувыведения равен 15 – 17 часов, но может быть и 6 – 10 часов.

Эпилепсия (комбинированная или монотерапия): малые формы (монотерапия), генерализованные припадки (полиморфные, большие судорожные и другие), частичные и локальные припадки (психомоторные, моторные и другие); расстройства поведения, которые связаны с эпилепсией; судорожный синдром при органических поражениях центральной нервной системы; нервные тики и фебрильные судороги у детей.

Вальпроат натрия принимается внутрь, сразу после или во время еды, не разжевывая: взрослым — 300 – 500 мг в сутки или 20 – 30 мг/кг массы тела, далее постепенно увеличивают на 200 мг в сутки с интервалом в 3 – 4 дня до 0,9 – 1,5 г в сутки (по 300 – 450 мг 2 – 3 раза в сутки), максимальная суточная доза 2,4 г или 50 мг/кг; если имеется необходимость, то дозу превышают, но только при условии обязательного контроля уровня препарата в плазме; детям дозу устанавливают в зависимости от терапевтического эффекта, тяжести заболевания и возраста, назначают предпочтительно в виде сиропа (с применением дозировочных ложек: маленькой — 100 мг и большой — 200 мг).
Вальпроат натрия вводится внутривенно, струйно, взрослым — 400 – 800 мг или капельно — 25 мг/кг в течение 24, 36 или 48 часов (предварительно 400 мг разводят в 500 мл 5 – 30% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида); при переходе с формы для приема внутрь на парентеральную первую инъекцию проводят через 6 – 8 ч из расчета 0,5 – 1 мг/кг/ч.
Вальпроат натрия назначают с осторожностью больным с патологией поджелудочной железы и печени в анамнезе, детям, женщинам детородного возраста (обязательна надежная контрацепция), на фоне приема антидепрессантов, других противосудорожных средств, препаратов, которые угнетают центральную нервную систему.
До начала приема препарата, при увеличении доз, в течение первых 6 месяцев терапии и далее каждые 2 – 3 мес поддерживающего лечения необходим тщательный контроль функции поджелудочной железы, печени (печеночные трансаминазы, билирубин), системы свертывания крови (протромбин). До оперативного вмешательства необходимо определение показателей коагулограммы и времени кровотечения, общий анализ крови. При развитии на фоне терапии симптомов острого живота до начала хирургического вмешательства рекомендуется определить содержание амилазы в крови, чтобы исключить острый панкреатит. При терапии необходимо учитывать возможное искажение показателей функции щитовидной железы, результатов анализов мочи при сахарном диабете. С большой осторожностью применяют при выполнении напряженной физической работы и умственной. При терапии не допускается прием напитков, которые содержат алкоголь.

Гиперчувствительность, гепатит (хронический, острый, лекарственный и другие, включая и наличие его в семейном анамнезе), нарушения функции поджелудочной железы или/и печени, геморрагический диатез.

Возраст до 18 лет.

Вальпроат натрия противопоказан в 1 триместре беременности, во 2 и 3 триместрах беременности возможно его применение, если ожидаемый эффект лечения больше возможного риска для плода, в уменьшенных дозах и желательно в более поздние сроки. Во время приема вальпроата натрия не рекомендуется грудное вскармливание (вальпроаты выделяются с грудным молоком, содержание в грудном молоке составляет 1 – 10% от уровня в плазме крови).

Тошнота, боли в желудке, рвота, диарея и прочие диспептические расстройства, повышение или снижение аппетита, нарушение функционального состояния поджелудочной железы и печени (транзиторное повышение уровня билирубина и уровня трансаминаз печени в плазме крови), панкреатит, вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые полгода терапии, чаще на 2 – 12 неделе); ступор, нарушение сознания, депрессия, слабость, чувство усталости, галлюцинации, гиперактивное состояние, агрессивность, расстройства поведения, головная боль, психозы, головокружение, тремор, энцефалопатия, атаксия, диплопия, дизартрия, нистагм, энурез, мелькание «мушек» перед глазами; алопеция, тромбоцитопения, эритематозные проявления, снижение свертываемости крови, которое сопровождается удлинением времени кровотечения, кровоподтеками, петехиальными кровоизлияниями, кровотечениями, гематомами и другими симптомами, лейкопения, гипофибриногенемия, эозинофилия, дисменорея, анемия, аменорея, гипераммониемия с последующей летаргией и комой, увеличение массы тела, изменения функциональных тестов щитовидной железы, аллергические реакции (ангионевротический отек, сыпь), фотосенсибилизация, синдром Стивенса — Джонсона, генерализованный зуд, некротические поражения кожи с летальным исходом (у детей старшего возраста при приеме в течение полугода).

Вальпроат натрия усиливает эффекты, включая и побочные, других противоэпилептических средств, нейролептиков, антидепрессантов, барбитуратов, транквилизаторов, алкоголя, в том числе повышает гепатотоксичность фенитоина, фенобарбитала, клоназепама, карбамазепина. Вальпроат натрия повышает уровень фенитоина за счет угнетения его биотрансформации и вытеснения его из связи с плазменными белками, снижает метаболизм карбамазепина и ингибирует CYP3A4. Карбамазепин индуцирует микросомальные печеночные ферменты, повышает клиренс и уменьшает уровень вальпроата натрия в сыворотке. Фенобарбитал индуцирует микросомальные печеночные ферменты, повышает клиренс и уменьшает уровень вальпроата натрия в сыворотке. Вальпроат натрия угнетает метаболизм фенобарбитала, повышает период полувыведения и уменьшает его плазменный клиренс. Вальпроат натрия взаимно повышает содержание в плазме крови этосуксимида, примидона, салицилатов, включая ацетилсалициловую кислоту, дикумарола. Совместное использование фенитоина или трициклических антидепрессантов может привести к генерализованным эпилептическим припадкам, клоназепама — к абсансу. Вальпроат натрия стимулирует торможение агрегации тромбоцитов, которое вызывается ацетилсалициловой кислотой и антикоагулянтами (варфарин).

При передозировке вальпроатом натрия развиваются заторможенность, миастения, нарушение координации и равновесия, гипорефлексия, миоз, нистагм, коматозное состояние (на электроэнцефалограмме происходит увеличение фоновой активности и медленных волн), блокада сердца. Необходимо: промывание желудка (при приеме внутрь не позже 10 – 12 часов), осмотический диурез, поддержание жизненно важных функций (средства, которые действуют на систему кровообращения и другие), гемодиализ.

Вальпарин® ХР
Вальпроат натрия
Зипрекса® Зидис™
Зонегран®

Депакин®
Депакин® энтерик 300
Депакин® Хроносфера™
Депакин® хроно

Вальпроат Орион - инструкция по применению, аннотация, отзывы

Действующее вещество: 300 мг или 500 мг натрия вальпроата.

Вспомогательные вещества: коповидон, гипромеллоза, кремния диоксид, магния стеарат, гипромеллоза6 cps. кислота стеариновая, опадрай В-28920: спирт поливиниловый, титана диоксид E-171, тальк, лецитин, камедь ксантановая.

Антиэпилептический препарат первой линии применяющийся при различных типах приступов и формах эпилепсии.

Фармакодинамика. Натрия вальпроат является противоэпилептическим средством. В химиче-ском отношении это жирная кислота с разветвленной цепью. Механизм действия натрия вальпроата до конца не определен. Считается, что механизм дейст-вия препарата связан, прежде всего, с увеличением концентрации ингибиторного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС). Кроме того, натрия вальпроат может непосредственно влиять на натриевые и калиевые каналы нейро-нальных мембран.

Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального применения натрия вальпроатпревращается в желудке и тонкой кишке в вальпроевую кислоту, которая быстро и практически полностью абсорбируется. Абсо-лютная биодоступность составляет 90-100%. Время достижения пиковой концентрации в плазме крови (Tmax) зависит от использованной лекарственной формы. После однократного приема таблеток Вальпроата Орион с модифицированным высвобождением Tmax составляет 8,6±2,5 часа (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием пищи может снизить скорость, но не степень абсорбции.

Распределение. Приблизительно 90-95% натрия вальпроата связывается с белками сыворотки крови(главным образом альбумином). Доля несвязанного вещества возрастает у пожилых людей, пациентов с гипоальбуминемией, почечной или печеночной недостаточностью и при высоких концентрациях натрия вальпроата в сыворотке крови (более80-85 мг/л). Объем распределения
(Vd) у взрослых составляет 0,1-0,2 л/кг. Высокие значения Vd (0,2-0,4 л/кг) наблюдались у детей и подростков. Концентрация натрия вальпроата в спинномозговой жидкости составляет в среднем 10% от уровня в сыворотке крови, но могут отмечаться заметные индивидуальные различия.

Метаболизм и выведение. Натрия вальпроат метаболизируется главным образом в печени перед выведением с мочой. Основная часть метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кис-лотой. Остальное метаболизируется путем бета, эпсилон и эпсилон-1 окисления. Данных об автоиндукции нет, но другие препараты могут усиливать метаболизм путем индукции печеночных микросомаль-ных ферментов. Плазматический клиренс у здоровых добровольцев составлял приблизительно 6-8 мл/кг в час; у пациентов, принимающих индуцирующие ферменты препараты, он выше (приблизительно 15-20 мл/кг в час). Период полувыведения (T1/2) у здоровых добровольцев обычно достигал 12-16 ч; у пациентов, принимающих индуцирующие ферменты, T1/2 составлял приблизительно 9 ч. Некоторые метаболиты(такие как2-ен-вальпроевая кислота) могут иметь противоэпилептический эффект, но их клиническое значение у человека пока полностью не установлено.

Генерализованные эпилептические припадки, такие как тонико-клонические припадки (большие судорожные припадки), абсансы (малые припадки), миоклонические и атонические припадки. В качестве вспомогательного средства при лечении парциальных, фокальных припадков.

Поскольку четкой корреляции между суточной дозой, концен-трацией в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не продемонстрировано, дозировка должна подбираться в зависимости от клинической реакции. Рекомендуется самая низкая до-за, обеспечивающая достаточный контроль над припадками, особенно при беременности.

Иногда может быть целесообразным определение концентрации в сыворотке крови, например, если пациент одновременно принимает лекарства, которые изменяют клиренс натрия вальп-роата, или при подозрении на побочные эффекты. Терапевтическим считается диапазон кон-центраций в сыворотке крови 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л), но у многих пациентов дости-гается хорошая терапевтическая реакция и при других концентрациях. Риск нежелательных эффектов возрастает, если концентрация в сыворотке крови(измеренная до принятия первой дозы текущих суток) превышает100 мг/л.

Таблетки «Вальпроат Орион» с модифицированным высвобождением следует принимать целыми, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Одновременный прием пищи может снизить скорость, но не степень абсорбции. Таблетки с модифициро-ванным высвобождением назначают один или два раза в сутки. Большинство пациентов, ко-торые ранее не лечились лекарственной формой с модифицированным высвобождением, могут быть переведены непосредственно на препарат с модифицированным высвобождением и продолжать принимать прежнюю дозу.

Монотерапия.
Взрослые. Для взрослых предлагается начальная доза 600 мг в сутки с повышением дозы каждые 3-7 дней до тех пор, пока не прекратятся припадки. Обычная поддерживающая доза составляет 1000-2000 мг в сутки (20-30 мг/кг/сутки). Максимальная доза составляет 2500 мг в сутки.

Пожилые пациенты. Концентрации несвязанного натрия вальпроата в сыворотке крови у пожи-лых пациентов выше, чем у более молодых взрослых людей, но общая концентрация препарата не изменяется. Дозу следует определять по терапевтической реакции.

Дети с массой тела более 20 кг. Для детей с массой тела более 20 кг предлагается начальная доза 300 мг в сутки независимо от массы тела, затем дозу повышают на 100-200 мг каждые 3-7 дней до тех пор, пока не прекратятся припадки. Для точного подбора дозы следует использовать другую лекарственную форму натрия вальпроата. Обычная поддерживающая доза составляет 15-30 мг/кг в сутки. Максимальная доза составляет 35 мг/кг в сутки.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью или гипоальбуминемией. У пациентов с печеночной или почечной недостаточностью или гипоальбуминемией несвязанная часть натрия вальпроата в сыворотке крови возрастает. Дозировка должна основываться на терапевтической реакции.

Комбинированная терапия. При переходе с другого лекарственного средства на таблетки«Вальпроат Орион» с модифици-рованным высвобождением или при добавлении таблеток с модифицированным высвобожде-нием к ранее проводившемуся лечению дозу повышают постепенно до достижения оптималь-ного уровня. В то же время дозу других лекарственных средств снижают и постепенно отме-няют. Если необходимо применить другой противоэпилептический препарат, его вводят в схему лечения постепенно.

Предупреждения. Применение противоэпилептического лекарственного средства в редких слу-чаях приводит к новому приступу или развитию новых типов припадков у пациента.

Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое может привести к смерти. Наиболее вы-сок риск у детей в возрасте до трех лет с тяжелой эпилепсией. Это относится в особенности к детям с умственной отсталостью, поражением головного мозга, генетически обусловленными дегенеративными или метаболическими болезнями или болезнями печени в анамнезе. Риск воз-растает у пациентов, принимающих одновременно и другие противоэпилептические препараты.

При наличии одновременно гепатита и панкреатита возрастает риск летального исхода. В боль-шинстве случаев гепатотоксичность отмечалась в течение первых6 месяцев лечения, обычно между2-й и12-й неделями. У детей старше3 лет гепатотоксичность встречается значительно реже, и риск снижается с возрастом.

До начала лечения следует собрать анамнез и провести лабораторные исследования. Регулярно обследуют клиническое состояние пациента и следят за лабораторными показателями, в особен-ности в течение первых шести месяцев лечения.

Ранний диагноз гепатотоксичности основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать следующие симптомы, которые могут предшествовать желтухе. Пациента и/или его семью необходимо проинформировать про необходимость немедленно обратиться за медицин-ской помощью при появлении у него симптомов, свидетельствующих о гепатотоксичности:
- общие симптомы и признаки (обычно появляются внезапно): например, сонливость, астения, спутанность сознания, возбужденное состояние, анорексия. боли в животе, рвота. кровоточивость и отек;
-рецидив эпилептических припадков, несмотря на соблюдение предписаний врача.

Если есть подозрение на гепатотоксичность, необходимо сразу же обследовать пациента и про-вести соответствующие лабораторные исследования. Поскольку параметры крови не во всех слу-чаях отклоняются от нормы и уровни печеночных ферментов в отдельных случаях могут быть повышенными и при отсутствии нарушения функции печени, при оценке ситуации необходимо учитывать анамнез пациента и клиническую картину. Если есть подозрение на гепатотоксич-ность, применение натрия вальпроата следует немедленно прекратить.

Отмечены случаи острого панкреатита . которые могут приводить к смерти. Они могут наблю-даться независимо от возраста пациента или продолжительности лечения. Панкреатит с неблаго-приятным исходом обычно наблюдается у маленьких детей и пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга или принимающих несколько противоэпилептических препаратов.

Сопутствующая печеночная недостаточность повышает риск летального исхода.
Пациент и/или его семья должны быть поинформированы о необходимости немедленного обра-щения за медицинской помощью при появлении симптомов панкреатита (таких как боль в живо-те, тошнота и рвота ). При наличии симптомов, свидетельствующих о панкреатите, должно быть проведено медицинское обследование, включая определение уровней липазы и/или амилазы в сыворотке крови. При подозрении на панкреатит применение натрия вальпроата следует немед-ленно прекратить.

Предосторожности при использовании. Пациенты с установленным нарушением цикла образования мочевины или подозрением на него. Натрия вальпроат увеличивает риск гипераммониемии у пациентов с нарушениями цикла образования мочевины. Применения натрия вальпроата такими пациентами следует избегать.

Нарушения цикла образования мочевины следует исключить до начала лечения у пациентов, имеющих в анамнезе: 1) необъяснимую летаргию или кому, или повышение уровня аммония в сыворотке крови; 2) необъяснимые печеночно-желудочно-кишечные симптомы(анорексия, рво-та, цитолиз); 3) наличие в семейном анамнезе смерти в новорожденном или детском возрасте.

При наличии симптомов(таких как апатия, сонливость, рвота или гипотензия) или при возраста-нии частоты припадков следует наблюдать за уровнями аммония и натрия вальпроата в сыворот-ке крови и при необходимости прекратить лечение или снизить дозу.

Лабораторный мониторинг. Кроме обычных исследований, до начала лечения необходимо про-вести исследование функции печени и поджелудочной железы и свертываемости крови. Через четыре недели после начала лечения вновь лабораторные исследования, включая общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов и определением свертываемости крови, уровней аминотрансфе-разы, щелочной фосфатазы, билирубина и амилазы. В отношении функции печени наиболее ин-формативны исследования, отражающие синтез белка, в особенности уровни протромбина. Сле-дует наблюдать за изменением уровней фибриногена, других факторов коагуляции, билирубина и печеночных ферментов.

Если лабораторные параметры в норме или мало изменены и клиническое состояние пациента нормальное, других исследований не требуется. Рекомендуется оценивать клиническое состояние и лабораторные параметры каждые 1-2 месяца в течение первых6 месяцев лечения.

Если у пациентов с нормальным клиническим состоянием отмечены существенно отклоняю-щиеся от нормы лабораторные показатели, исследование повторяют три раза с интервалом не более двух недель, а затем один раз в месяц в течение первых шести месяцев лечения. Если уро-вень трансаминаз(ASАT/ALАT) в три раза превысит верхний предел нормы, следует серьезно рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если у пациента не отмечается клиниче-ских симптомов. Если аномальные лабораторные показатели обнаруживаются у пациента с кли-ническими симптомами, лечение следует прекратить немедленно.

По прошествии первых шести месяцев рекомендуется проводить лабораторный мониторинг два или три раза в год. Если натрия вальпроат применялся в течение нескольких лет без проблем, ла-бораторные исследования можно проводить один раз в год.

Перед хирургическим вмешательством и в случае появления гематом или спонтанных кровотече-ний дополнительно проводят гематологические исследования(общий анализ крови, включающий подсчет тромбоцитов, а также время кровотечения и свертываемость). Если количество тромбо-цитов повторно ниже 100 x 10 л или если наблюдается кровоточивость, рекомендуется снижение дозы натрия вальпроата. В случае сильного кровотечения или значительного снижения количест-ва тромбоцитов следует рассмотреть возможность прекращения лечения.

Дети. У младенцев и детей моложе трех лет следует тщательно оценивать терапевтическую поль-зу относительно риска гепатотоксичности и панкреатита. В этой возрастной группе рекомендует-ся монотерапия. В особенности следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов, поскольку при этом возрастает риск гепатотоксичности и кровотечения.

Увеличение массы тела. Вальпроат натрия часто вызывает увеличене массы тела, иногда значи-тельное и прогрессирующее. Пациентов следует информировать об этом в начале лечения и при-бегнуть к мерам, нацеленным на минимизацию увеличения массы тела.

Женщины и девушки. До начала лечения натрия вальпроатом женщинам детородного возраста следует обратиться к специалисту, поскольку препарат представляет потенциальный тератоген-ный риск для плода. Также есть данные о том, что натрия вальпроат может увеличивать риск синдрома поликистоза яичников.

Пациенты с поражением костного мозга. Пациенты с поражением костного мозга должны нахо-диться под тщательным наблюдением.

Системная красная волчанка. Пациентам с симптомами, которые могут свидетельствовать о на-личии системной красной волчанки. данное лекарственное средство назначают с осторожностью.

Пациенты с подозрением на кетоацидоз. Поскольку натрия вальпроат выделяется с мочой час-тично в форме кетонов, он может обусловить псевдоположительные результаты при исследова-нии мочи на кетоны.

Почечная недостаточность. Следует учитывать возможность повышения концентрации несвя-занной вальпроевой кислоты в сыворотке крови пациентов с нарушением функции почек и соот-ветственно снижать дозу.

ВИЧ-инфицированные пациенты. Согласно некоторым исследованиямin vitro, натрия вальпроат может стимулировать репликацию ВИЧ, однако при изучении мононуклеаров периферической крови ВИЧ-инфицированных пациентов не отмечено какого-либо митогеноподобного влияния натрия вальпроата в отношении индукции репликации ВИЧ. Этот эффект не подтвержден у чело-векаin vivo. Однако эти данные следует принимать во внимание при определении вирусной на-грузки у ВИЧ-положительных пациентов.

Беременность и кормление грудью. Беременность. Женщин детородного возраста необходимо подробно информировать о важности планирования и мониторинга беременности до начала лечения натрия вальпроатом.

Риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими препаратами в целом. У детей, рож-денных матерями, страдающими эпилепсией, которые принимают какие-либо противоэпилеп-тические препараты, общий уровень пороков развития примерно в23 раза(приблизительно 3%) выше, чем в целом у населения. Несмотря на установленный факт повышенной частоты по-роков развития у детей, рожденных при лечении эпилепсии. соответствующую роль препаратов и самой болезни в возникновении пороков развития формально не установлена. Наиболее часто встречающимися пороками развития являются заячья губа, пороки сердечно-сосудистой систе-мы и нервной трубки.

Эпидемиологические исследования допускают связь между приемом противоэпилептических препаратов in vitro и риском задержки развития. Усиливать этот риск могут многие факторы, включая эпилепсию матери и генетические факторы. Несмотря на этот потенциальный риск, ле чение эпилепсии нельзя прерывать резко, поскольку это может вызвать начало припадков, что может иметь серьезные последствия как для матери, так и для плода.

Риски, связанные с натрия вальпроатом. Вальпроевая кислота проникает через плаценту. Общий риск пороков развития в течение первого триместра беременности повышен, как и в случае с применением других традиционных противоэпилептических средств. Натрия вальпроат, по всей видимости, преимущественно вызвает дефекты, связанные с заращением нервной трубки(такие как менингомиелоцеле или расщелина позвоночника). Частота аномалий нервной трубки оценивается как 1-2%. Кроме того, отмечался плодный вальпроатный синдром. Этот синдром характеризуется черепно-лицевыми аномалиями и потенциальной задержкой развития. Он также может включать серьезные пороки развития органов. Предполагается генетическая природа под-верженности плодному вальпроатному синдрому.

Тот факт, что женщина планирует беременность, является основанием для пересмотра необходи-мости противоэпилептической терапии. Женщин детородного возраста следует информировать о рисках и выгодах противоэпилептического лечения в ходе беременности.

Несмотря на потенциальные риски, натрия вальпроат не следует отменять без консультации спе-циалиста, поскольку резкое прекращение лечения или снижение дозы могут вызвать тяжелые припадки, которые могут быть опасны и для матери, и для плода.

Если натрия вальпроат все же назначается в течение беременности, его используют в самых низ-ких эффективных дозах, преимущественно в виде монотерапии. Для избежания высоких пиковых концентраций в сыворотке крови рекомендуется деление суточной дозы на несколько приемов и использование формы с модифицированным высвобождением. Частота пороков развития нерв-ной трубки возрастает с увеличением дозы, в особенности если суточная доза превышает 1000 мг.

Применение фолатов перед и во время беременности может снизить частоту пороков развития нервной трубки у детей женщин с высоким риском. Женщин, не принимающие средства контрацепции, следует информировать о целесообразности приема фолиевой кислоты.

Для раннего выявления тератогенных эффектов рекомендуется пренатальный мониторинг(на-пример, ультразвуковое исследование и определение альфа-фетопротеина).

Риски для новорожденных. У новорожденных, матери которых получали натрия вальпроат, очень редко отмечался геморрагический синдром. наиболее тяжелая форма которого могла при-водить к смерти. Геморрагический синдром. вероятно, связан с гипофибринемией. Его следует отличать от снижения уровня зависимых от витамина К факторов свертывания крови, связанного с индуцирующими ферменты противоэпилептическими средствами. Необходимо следить за ко-личеством тромбоцитов, уровнями фибриногена и факторов коагуляции и проводить исследова-ние свертываемости крови у новорожденных.

Кормление грудью. Выделение натрия вальпроата с грудным молоком низкое, концентрация составляет 1-10% от уровня в сыворотке крови матери. Клинических эффектов в отношении нахо-дящихся на грудном вскармливании детей не отмечено. Грудное вскармливание в ходе лечения натрия вальпроатом считается безопасным.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами.

Натрия вальпроат может воздействовать на центральную нервную систему(например, вызывать головокружение), что может влиять на способность к управлению транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Эти эффекты более вероятны при высоких дозах или при использовании одновременно с другими препаратами, которые влияют на центральную нервную
систему(такими как другие противоэпилептические средства, бензодиазепины и алкоголь).

Побочные реакции при применении препарата Вальпроат Орион часто дозозависимы и быстропреходящими.

Врожденные, семейные и генетические расстройства. Риск тератогенных эффектов.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы. Легкая, полностью обратима миелосупрессия, тромбоцитопения. геморрагии, пониженный уровень фибриногена; обычно без клинических симптомов, особенно при приеме высоких доз (натрия вальпроат проявляет ингибирующее действие на вторую фазу реакции агрегации тромбоцитов). Миелосупрессия иногда принимает тяжелые формы, переходит в агранулоцитоз. анемия и панцитопения, лимфопения. тромбоцитопения. лейкопения. лимфоцитоз. удлиненное время кровотечения в результате угнетения агрегации тромбоцитов и / или тромбоцитопатия. обусловлена дефицитом фактора VIII / фон Виллебранда, аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия. У пациентов с асимптомного тромбоцитопенией, по возможности, показано простое уменьшение дозы препарата с учетом уровней тромбоцитов и степени контроля заболевания, что, как правило, приводит к исчезновению тромбоцитопении.

Со стороны иммунной системы. Системная красная волчанка. реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, синром DRESS (медикаментозное высыпания с эозинофилией и системными проявлениями) или синдром повышенной чувствительности к лекарственному средству. Нарушение метаболизма и алиментарные расстройства. Изолированная гипераммониемия без симптомов дисфункции печени. Нет необходимости в отмене препарата. Синдром Фанкони (возникновения до сих пор неизвестен), повышенный уровень тестостерона. Очень редкие случаи гипонатриемии (с или без синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАГ)), гипераммониемии. сопровождавшаяся клиническими симптомами (енфефалопатия, рвота. атаксия ).

Психические расстройства. Дезориентация, гиперактивность, агрессия, раздражительность, замешательство, психические расстройства, включая психозы, расстройства поведения, депрессии и беспокойство.

Со стороны нервной системы. Тремор. парестезии. головная боль. При комбинированной терапии с другими противоэпилептическими средствами наблюдались утомляемость, сонливость, апатия и атаксия. Гиперактивность, раздражительность. Спутанность сознания, несколько случаев ступора и летаргии, прогрессирующие к временной комы (энцефалопатии), были описаны при лечении натрия вальпроатом. Это были единичные отдельные случаи или ассоциированные с возникновением судом во время лечения. Симптомы исчезали после снижения дозы или отмены терапии. Большинство из этих случаев были зарегистрированы при комбинированной терапии (особенно с фенобарбиталом) или после резкого повышения дозы.

Нистагм и вертиго. Описаны также случаи гипераммониемии с неврологическими симптомами. В таких случаях необходимо дальнейшее исследование.

Энурез, галлюцинации. Сообщалось о оборотную деменцию, связанную с оборотной мозговой атрофией, и изолированный обратимый паркинсонизм.

Сообщалось о случаях экстрапирамидных расстройств, включая оборотный паркинсонизм.

Со стороны органов слуха и равновесия. Потеря слуха (оборотная и необратимая, причинно-следственная связь не установлена), шум в ушах.

Со стороны пищеварительного тракта. Тошнота. рвота. гиперсаливация и желудочно-кишечные расстройства, возникающие, как правило, в начале лечения и носят временный характер, панкреатит (иногда с летальным исходом), боль в области желудка, диарея.

Со стороны пищеварительной системы. Дисфункция печени, иногда сопровождается гипераммониемией и сонливостью. Особенно у детей, они могут быть очень тяжелыми, даже с летальным исходом. Это может произойти в течение первых шести месяцев лечения. Заболевания печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Кратковременное выпадение волос, истончение волос, кожные реакции, такие как экзантематозный сыпь, кожный васкулит. многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, изменения цвета волос.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения. остеопороз. переломы.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нерегулярные менструации, аменорея. поликистоз яичников. бесплодие у мужчин, гирсутизм.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Увеличение веса или потеря веса, повышение или потеря аппетита, случаи периферических отеков (несерьезных), стоматит. порфирия. гипотермия.

Воздействие других лекарственных средств на метаболизм натрия вальпроата. Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон снижают концентрации вальпроевой ки-слоты в сыворотке. Рекомендуется проводить клиническое наблюдение и отслеживание концен траций препарата в сыворотке, особенно в начале комбинированной терапии и при отмене препа-рата, который вызывает индукцию ферментов.

Фелбамат может повышать концентрации натрия вальпроата. Рекомендуется проводить клини-ческое наблюдение и отслеживание концентраций препарата в сыворотке, особенно в начале комбинированной терапии.

Этосуксимид может умеренно снижать уровень натрия вальпроата в сыворотке.
Флуоксетин может повышать уровень натрия вальпроата в сыворотке.

Мефлохин, хлорохин. Мефлохин может снижать уровни натрия вальпроата. Кроме того, мефло-хин и хлорохин могут снижать порог судорожной готовности. Одновременное применение не рекомендуется. Если комбинация является необходимой, необходимо тщательное наблюдение.

Карбапенемовые антибиотики могут быстро снижать уровни натрия вальпроата в сыворотке.

При одновременном применении требуется тщательное клиническое наблюдение и определение концентраций препарата в сыворотке.

Рифампин повышает клиренс натрия вальпроата и снижает уровень натрия вальпроата в сыво-ротке.

Эритромицин и изониазид могут повышать уровень натрия вальпроата в сыворотке.

Ацетилсалициловая кислота при антипиретических дозах может вытеснять натрия вальпроат с мест связывания с белками плазмы и ингибировать метаболизм натрия вальпроата.

Циметидин может повышать уровень натрия вальпроата в сыворотке.

Воздействие натрия вальпроата на метаболизм других лекарственных средств.

Ламотриджин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм ламотриджина и увеличивает период полувыведения, концентрации в сыворотке и токсичность ламотриджина. Одновременное при-менение не рекомендуется. Если применение комбинации является необходимым, то следует применять сниженную дозу ламотриджина. Необходимо тщательное клиническое наблюдение и отслеживание концентраций препарата в сыворотке. В частности, необходимо отслеживать серьезные кожные реакции и при их возникновении немедленно прекратить применение ламот-риджина.

Карбамазепин. Натрия вальпроат может ингибировать метаболизм карбамазепина и карбамазе-пина-10,11-эпоксида. Есть сообщения о клинической токсичности при применении натрия вальпроата вместе с карбамазепином.

Фенотоин. Натрия вальпроат вытесняет фенитоин с мест его связывания с белками, что значи-тельно повышает концентрацию несвязанного фенитоина в сыворотке и тканях. При длительном применении концентрация несвязанного фенитоина обычно возвращается к начальному уровню.

Кроме того, натрия вальпроат может ингибировать метаболизм фенитоина. При определении уровней фенитоина следует оценивать несвязанную форму.

Фенобарбитал, примидон. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм фенобарбитала и примидо-на. При возникновении седации или других симптомов интоксикации барбитуратами дозу фено-барбитала(или примидона) следует немедленно уменьшить.

Фельбамат, этосуксимид. Натрия вальпроат может ингибировать метаболизм фельбамата и это-суксимида и, таким образом, увеличить их уровни в сыворотке крови.

Зидовудин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм зидовудина, что может привести к повышеной токсичности зидовудина.

Лоразепам, амитриптилин, нортриптилин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм и увеличивает уровни в сыворотке крови лоразепама, амитриптилина и нортриптилина.

Нимодипин. Натрия вальпроат ингибирует метаболизм нимодипина, что может вызвать гипотензию.

Другие. Рекомендуется с осторожностью использовать натрия вальпроата в комбинации с новы-ми противоэпилептическими препаратами, фармакодинамические и фармакокинетические свой-ства которых могут быть еще недостаточно изучены. При одновременном применении топирама-та и натрия вальпроата риск гипераммониемии или энцефалопатии может возрасти. Следует сле-дить за клиническим состоянием пациента и уровнем аммония в сыворотке крови, особенно в на-чале комбинированного лечения и при возникновении эвокативных симптомов.

Натрия вальпроат может вызвать тромбоцитопению, нарушение функции тромбоцитов или сни-зить уровни факторов свертывания крови. Это может увеличить риск кровотечения, связанного с антикоагулянтами(такими как варфарин) и препаратами, ингибирующими агрегацию тромбоци-тов(такими как ацетилсалициловая кислота). Натрия вальпроат также может ингибировать мета-болизм варфарина. При одновременном применении с антикоагулянтами рекомендуется регу-лярный мониторинг свертываемости крови.

Натрия вальпроат может потенцировать седативные эффекты других лекарственных средств(та-ких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины).

Отмечались случаи абсанса при одновременном применении клоназепама и натрия вальпроата.

Потенциально гепатотоксичные лекарственные средства и лекарственные растения, а также ал-коголь могут усилить гепатотоксичность натрия вальпроата.

Натрия вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов, поскольку не обла-дает существенным энзиминдуцирующим потенциалом.

Гиперчувствительность к натрия вальпроату или любому из вспомогательных веществ. Хрони-ческий или острый гепатит . Тяжелая дисфункция печени, в особенности лекарственная(также в анамнезе). Тяжелая дисфункция поджелудочной железы. Порфирия. Склонность к кровотечениям.

Симптомы. При передозировке наиболее распространенными симптомами являются сонливость, летаргия, тошнота. рвота. головокружение и тахикардия. также симптомы могут включать кому, угнетение дыхания, метаболический ацидоз. тромбоцитопению и лейкопению, артериальную ги-потензию, судороги. гипогликемию, повышение внутричерепного давления и электролитные на-рушения.

Терапия. Специфического антидота нет. Клинические мероприятия должны быть направлены на лечение отмечаемых симптомов. Необходимо прибегнуть к неоднократному приему активиро-ванного угля и другим мерам, снижающим абсорбцию. Необходимо следить за жизненными функциями и при необходимости предпринимать поддерживающие меры. При случаях передо-зировки успешно использовался гемодиализ. Иногда также применялся внутривенно налоксон.

Хранить при комнатной температуре (15–25 °C) в недоступном для детей месте.