Категория: Инструкции
Велкейд – иммуномодулирующее противоопухолевое средство.
Форма выпуска и составВыпускается в виде белого порошка – лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения.
Основное действующее вещество препарата – бортезомиб (PS-341), его содержание в одном флаконе может составлять 3,0 мг или 3,5 мг.
Вспомогательные компоненты: маннитол, азот-qs.
В аптечную сеть Велкейд поступает в стеклянных флаконах по 10 мл, расположенных в блистерах по одной штуке.
Показания к применениюПрименение Велкейд показано при лечении:
По инструкции к Велкейд, использование препарата противопоказано больным с:
Нельзя применять Велкейд при лечении детей в возрасте до шестнадцати лет, а также в период беременности и грудного вскармливания.
С осторожностью препарат назначается больным, в анамнезе которых указаны следующие заболевания:
Особое внимание требуют пациенты, которые одновременно с Велкейд принимают такие препараты, как:
По инструкции к Велкейд, лиофилизат предназначен исключительно для внутривенного и подкожного введения при противоопухолевой терапии.
Препарат можно смешивать только с раствором натрия хлорид 0,9%.
Концентрация раствора должна составлять:
Полученная в результате смешивания жидкость должна быть бесцветной, прозрачной, без каких-либо взвесей, в противном случае раствор использовать нельзя.
С помощью 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции раствор вводится больному через венозный катетер, который после процедуры необходимо промыть 0,9% раствором натрия хлорида.
Подкожно раствор вводится в область правого или левого бедра или в одну из сторон живота, необходимо для каждого следующего укола менять место для введения.
В случае монотерапии начальное дозирование Велкейд назначается из расчета 1,3 мг бортезомиба на один квадратный метр поверхности тела. Вводится раствор два раза в неделю в течение двух недель с последовательным интервалом между инъекциями не менее 72 часов. Четыре введения препарата и 10-дневный перерыв составляют один цикл терапии.
Эффект оценивается после трёх и пяти циклов, при достижении полного клинического ответа положено провести два дополнительных курса поддерживающей терапии. Она проводится по стандартной схеме или по схеме, состоящей из введения Велкейд один раз в неделю в течение четырёх недель с 13-дневным перерывом перед следующим циклом лечения.
В случаях, когда после второго цикла подтверждается прогрессирование болезни или, если после четвертого состояние не стабилизируется, может быть назначено лечение с дексаметазоном в высоких дозах и препаратом Велкейд.
При комбинированной терапии с препаратами мелфалан и преднизон, принимаемыми перорально, схема лечения состоит из девяти 6-недельных циклов. С первого по четвёртый циклы Велкейд вводится два раза в неделю, а с пятого по девятый – один раз.
Побочные действияПрименение Велкейд оказывает негативное воздействие на организм больного показатели влияния одинаковые как при использовании в монотерапии, так и в комбинации с преднизоном и мелфаланом.
Очень часто возникают такие побочные действия Велкейд:
С вероятностью десять случаев из ста, по инструкции к Велкейд, использование препарата может стать причиной таких побочных эффектов:
Применение Велкейд должно проходить при условии предварительного развернутого лабораторного исследования крови больного.
Противоопухолевая химиотерапия должна проводиться под наблюдением опытного врача с соблюдением правил асептики, не допускающими контакта препарата с кожей.
На фоне использования Велкейд часто возникает тромбоцитопения. Руководствуясь показателями лабораторных данных об уровне тромбоцитов, врач принимает решение о снижении дозы препарата или временной приостановке лечения до момента восстановления их количества в крови до нормы.
Чтобы не допустить обезвоживание организма, проводится регидратационная терапия с использованием противорвотных и противодиарейных средств.
По инструкции, применение Велкейд часто сопровождается ортостатической гипотензией с различной степенью тяжести, поэтому больной при первых признаках головокружения должен сразу сообщить об этом лечащему врачу.
Для проведения эффективной сопутствующей терапии и коррекции дозирования лечение должно проходить на основании подробного анамнеза, регулярного лабораторного исследования и измерения артериального давления больного.
В период лечения препаратом Велкейд пациенты должны воздержаться от всех видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрой реакции, в том числе от вождения автотранспорта.
АналогиПрепараты с одинаковым действующим компонентом: Амилан ФС, Миланфор, Борамилан ФС.
Аналоги Велкейд, лекарственные средства близкие по механизму действия: Араноза, Арглабин, Веротекан и другие.
Срок и условия храненияБеречь от детей.
Хранить в специальной упаковке для защиты от действия света, при температуре до 30 °C.
Срок годности 3 года.
Вы находитесь на странице, где представлено описание лекарственного препарата Велкейд, инструкция к нему дана в полном объеме. Внимание! Информация размещена для практикующих врачей и фармацевтов.
Действующие вещества- множественная миелома в составе комбинированной терапии (терапия 1-й линии);
- множественная миелома у больных, ранее получивших по крайней мере 1 линию терапии (терапия 2-й линии);
- мантийно-клеточная лимфома у больных, ранее получивших по крайней мере 1 линию терапии
Форма выпуска препарата ВелкейдЛиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 3.5 мг; флакон (флакончик) 10 мл, упаковка контурная ячейковая 1, пачка картонная 1;
ФармакокинетикаПри в/в болюсном введении бортезомиба в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2 больным с множественной миеломой Сmax препарата в плазме составляет 57 и 112 нг/мл соответственно.
При последующем введении препарата Сmax в плазме крови находится в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89–120 нг/мл — для дозы 1,3 мг/м2.
Среднее время Т1/2 препарата при многократном введении составляет 40–193 ч. Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2, средний общий клиренс составляет 102 и 112 л/ч соответственно, а после последующих введений — 15–32 л/ч соответственно.
После однократного или многократного введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%.
В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2.
Участие изоферментов CYP2D6 и 2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно.
Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием 2 метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не обладают активностью ингибиторов протеасом 26S.
Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось.
Исследований фармакокинетики бортезомиба у больных с нарушением функций печени не проводилось.
Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м2 в/в 2 раза в неделю у больных со слабым, умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.
Использование препарата Велкейд во время беременностиПротивопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Противопоказания к применению- повышенная чувствительность к бортезомибу, бору, а также к любому из компонентов, входяших в состав препарата;
- период кормления грудью;
- детский возраст (отсутствие опыта применения).
Тяжелые нарушения функций печени и почек.
Побочные действияВ целом показатели безопасности препарата Велкейд® при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении препарата Велкейд® в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Велкейд®.
Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте появления. Частоту определяли: как очень часто — >10%, часто — 1–10%, нечасто — 0,1–1%, редко — 0,01–0,1%, очень редко — <0,01%, включая отдельные случаи.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения; редко — ДВС-синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии; нечасто — застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий; редко — полная AV блокада, тампонада сердца.
Со стороны органов дыхания: очень часто — одышка, кашель; часто — носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа; нечасто — кровохарканье; редко — острое диффузное инфильтративное поражение легких, повышение давления в легочной артерии.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита; часто — боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой ротовой полости, дисфагия, гепатит, повышение уровня АСТ, повышение уровня ЩФ, повышение уровня ГГТ; нечасто — отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, повышение уровня АЛТ, гипербилирубинемия, нарушение показателей функции печени; редко — ишемический колит, острый панкреатит.
Со стороны периферической и центральной нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль; часто — извращение вкуса, полинейропатия, судороги, обморок, тревожность; нечасто — потеря сознания, потеря вкуса; редко — энцефалопатия, вегетативная нейропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.
Со стороны органов слуха: нечасто — нарушение слуха; редко — двусторонняя глухота.
Со стороны органов зрения: часто — снижение четкости зрения, инфекция и раздражение конъюнктивы.
Со стороны иммунной системы: очень часто — инфекции нижних дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит; часто — инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит; нечасто — гиперчувствительность к лекарствам; редко — глазной герпес, герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.
Со стороны кожных покровов: очень часто — кожная сыпь, зуд, покраснения, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях, миалгия, артралгия.
Местные реакции: нечасто — боль в месте инъекции, флебит.
Метаболические нарушения: часто — гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, озноб, отеки нижних конечностей; нечасто — синдром лизиса опухоли.
Пациенты с мантийно-клеточной лимфомой
Показатели безопасности препарата Велкейд у этих пациентов были сходны c соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой.
Значительные различия между 2 группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с лимфомой мантийных клеток, а периферическая нейропатия, сыпь и зуд — у пациентов с мантийно-клеточной лимфомой.
Способ применения и дозыВ/в струйно, в течение 3–5 с.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Между введением последовательных доз препарата Велкейд® должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Велкейд® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35).
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Велкейд®
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; 1,0 мг/м2 — до 0,7 мг/м2).
Пациенты с нарушениями функции почек
Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику препарата Велкейд®. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Велкейд® в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Рекомендуемая доза: вводят в/в струйно, в течение 3–5 с в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь.
Проводят девять 6-недельных циклов как показано в таблице 2. В циклах 1–4 Велкейд® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5–9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Велкейд® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие методы асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
Содержимое 10 мл флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор вводят путем 3–5 секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
ПередозировкаСимптомы: острое симптоматическое падение АД и тромбоцитопения со смертельным исходом (при превышении рекомендуемой дозы более чем в 2 раза).
Лечение: терапия для поддержания давления крови (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела. Необходим контроль показателей жизненных функций больного. Специфический антидот к препарату Велкейд не известен.
Взаимодействие с другими препаратамиВ исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.
Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP3A кетоконазолом показало увеличение средних значений АUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор CYP3A (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан–преднизон показало увеличение средних значений АUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, возможно усиление периферической нейропатии и артериальной гипотонии соответственно.
Особые указания при приеме препарата ВелкейдЛечение препаратом Велкейд® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Чаще всего при терапии препаратом Велкейд® наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Кумулятивной токсичности в отношении тромбоцитопении при применении препарата 2 раза в неделю в рекомендованных дозах на протяжении 8 циклов не наблюдалось. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию препаратом Велкейд® следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные ЛС. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.
При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Велкейд®.
У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Терапия препаратом Велкейд® часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков, при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с сердечными заболеваниями в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения многочисленные другие препараты. Такие явления нарушения функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления ими терапии препаратом Велкейд® ограничены.
Пациенты с симптомами нарушения функции печени, получающие лечение бортезомибом, должны тщательно мониторироваться на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и клиренс его может уменьшиться при нарушении функции печени.
В редких случаях при применении препарата Велкейд® наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмония, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение.
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и ощелачивание мочи.
При применении препарата Велкейд® у больных, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом Велкейд® следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Влияние на способность к управлению автомобилем и движущимися механизмами
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия храненияВ защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.
Выпускается Велкейд в виде лиофилизата для приготовления лекарственного раствора, предназначенного для введения внутривенно или подкожно, расфасованного во флаконы по 3,5 мг.
Фармакологическое действиеЛекарство Велкейд обладает противоопухолевым действием.
Фармакодинамика и фармакокинетикаАктивный компонент бортезомиб является обратимым ингибитором химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы особых клеток млекопитающих. Данная протеасома – это крупнейший белковый комплекс, способный расщеплять белки, которые конъюгированы с убиквитином . Дело в том, что убиквитин-протеасомный путь имеет большое значение для регуляции внутриклеточной концентрации ряда белков, поддерживая внутриклеточный гомеостаз. Благодаря подавлению активности протеасомы происходит предотвращение селективного протеолиза, также влияющее на многие реакции в клетке. При нарушении механизма поддержания гомеостаза возможна гибель клетки. Довольно часто бортезомиб приводит к замедлению роста опухоли, например, при множественной миеломе.
В результате подкожного или внутривенного введения во время терапевтического курса значительно повышается концентрация активного вещества в плазме крови .
Распределение бортезомиба преимущественно происходит в периферических тканях, связь с белками плазмы составляет около 83%.
При метаболизме препарата образуются два метаболита . которые в последующем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов.
Показания к применениюКак правило, препарат Велкейд назначается при:
ПротивопоказанияНе рекомендовано применение данного лекарства при:
Рекомендовано соблюдение осторожности при лечении пациентов с различными нарушениями работы печени, почек, судорогами или эпилепсией . диабетической нейропатией, обезвоживаниями, запорами и так далее.
Побочные эффектыПри лечении Велкейдом могут развиваться нежелательные реакции, способные захватить любые органы и системы организма: кроветворение, сердце и сосуды, дыхание, пищеварение, нервную систему, органы слуха, зрения и так далее.
Особенно часто это проявляется: тромбоцитопенией, нейтропенией, анемией, лейкопенией, лимфопенией . остановкой сердца, кардиогенным шоком, инфарктом миокарда . стенокардией . развитием или обострением хронической сердечной недостаточности, гипокинезией желудочков, отёчностью лёгких . одышкой . носовым кровотечением, кашлем, ринореей.
Велкейд, инструкция по применению (Способ и дозировка)Применение этого лекарственного препарата допустимо только для подкожного или внутривенного использования. Когда раствор вводят другими способами, возможен смертельный исход.
Следует отметить, что для приготовления раствора и введения этого препарата требуются соответствующие знания и опыт. Например, если лекарство назначают для введения внутривенно, то его концентрация составляет 1 мг, а для введения подкожно – 2,5 мг.
Расчёт концентрации выполняют с особой тщательностью, так как от этого зависит не только исход лечения, но и жизнь пациента.
При монотерапии раствор вводят подкожно или внутривенно, что нужно делать струйно около 3-5 секунд.
Терапевтическая дозировка составляет 1,3 мг к введению по 2 раза в неделю, на протяжении 14 дней. Обычно схема лечения предполагает введение в 1-й, 4-й, 8-й,11-й дни, затем делают перерыв в 10 дней. Между введениями препарата нужно соблюдать интервал не меньше 72 ч.
Эффективность терапии можно оценивать после 3-го и 5-го курса лечения. Достижение полноценного клинического ответа дополняют проведением ещё 2-х циклов лечения.
Длительная терапия Велкейдом – от 8 циклов – может проводиться как по стандартной схеме, так и в виде поддерживающей терапии, с 13 дневным перерывом.
Комбинированная терапия проводится внутривенно, струйно 3-5 сек, в комплексе с мелфаланом и преднизоном . которые принимают внутрь. Как правило, назначают 9 циклов на шесть недель. Первые 4 цикла препарат вводят еженедельно по 2 раза на 1-й, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 день. В циклы 5-9 рекомендуется применение раз в неделю, то есть на 1-й, 8, 22, 29 день.
Перед началом лечения пациенту необходимо пройти полное обследование, включающее сдачу лабораторных анализов.
Корректировку дозирования или терапевтической схемы может назначать только лечащий врач.
ПередозировкаВ случаях передозировки, когда применение допустимой дозы было выше в 2 раза, у пациентов развивалось острое снижение и тромбоцитопения, заканчивающиеся смертельным исходом.
Поэтому при передозировке необходимо незамедлительно сделать всё возможное для поддержки жизненных функций человека, постоянно контролировать их и проводить симптоматическое лечение.
ВзаимодействиеПрименение данного препарата со слабыми и средними ингибиторами изоферментов цитохрома, например,Кетоконазолом. Дексаметазоном могут несущественно изменить фармакокинетику бортезомиба.
Взаимодействие с Рифампицином приводит к снижению концентрации данного препарата.
Поэтому с сильными индукторами CYP3A4 – Карбамазепином. Фенитоином. Фенобарбиталом и зверобоемпродырявленным – применять это лекарство не рекомендуется, так как может понизиться его эффективность.
Комбинация Мелфалан –Преднизон способна увеличить концентрацию бортезомиба, но клинического значения при этом не отмечено.
Иногда у больных сахарным диабетом . которые принимают пероральные гипогликемические средства, развивается гипогликемия и гипергликемия.
Условия продажи Условия храненияЛекарство можно поместить на хранение в тёмное место, недоступное детям, при комнатной температуре.
Наименование: Велкейд (Velcade)
Форма выпуска, состав и пачка
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или почти белой лиофилизированной массы или порошка. 1 фл. бортезомиб (PS-341) 3.5 мг. Вспомогательные вещества: маннитол, азот.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый продукт.
Противоопухолевый продукт, ингибитор протеасом. Бортезомиб - это обратимый ингибитор 26S-протеасомы клеток млекопитающих. 26S-протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином и обладает химотрипсиноподобным действием.
Убиквитин - протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление химотрипсиноподобного действия протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.
При в/в болюсном введении бортезомиба в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 больным с множественной миеломой Cmax бортезомиба в плазме составляют соответственно 57 нг/мл и 112 нг/мл. При в последствиидующем введении продукта Cmax в плазме крови находятся в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1 мг/м2 и 89-120 - для дозы 1.3 мг/м2.
После единоразового или многократного введения в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний Vd бортезомиба у больных с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях.
При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание продукта с белками плазмы крови составляет примерно 83%. Метаболизм В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами CYP3А4, CYP2С19 и CYP1А2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2С9 в метаболизме бортезомиба некординально. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не обладают активностью ингибиторов 26S-протеасомы.
Средний T1/2 бортезомиба при многократном введении составляет 40-193 ч. Препарат быстрее выводится в последствии введения первой дозы по сравнению с в последствиидующими введениями. После первого введения в дозах 1 мг/м2 и 1.3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 л/ч и 112 л/ч, а в последствии в последствиидующих введений - соответственно 15-32 л/ч. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось. Исследований фармакокинетики бортезомиба у заболевших с нарушением функций печени не проводилось.
Фармакокинетика в/в вводимого бортезомиба в дозах 0.7-1.3 мг/м2 2 раза в неделю у заболевших со слабым умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции почек, включая больных, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой продукта у заболевших с нормальной функцией почек.
Препарат предназначен для лечения:
множественной миеломы (в составе комбинированной терапии 1-й линии).
множественной миеломы у заболевших, ранее получивших терапию 1-й линии (терапия 2-й линии);
мантийноклеточной лимфомы у заболевших, ранее получивших терапию 1-й линии.
Монотерапия Препарат вводят в/в струйно на протяжении 3-5 сек. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю на протяжении 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с в последствиидующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением в последствиидовательных доз Велкейда должно пройти не менее 72 ч. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать в последствии проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При продолжительности лечения более 8 циклов Велкейд можно использовать по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно на протяжении 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с в последствиидующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Велкейда
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Велкейдом надлежит приостановить.
После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то надлежит рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только польза от его применения явно не превышает риск.
При появлении связанной с применением Велкейда нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу продукта изменяют в соответствии с таблицей. У заболевших с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно использовать только в последствии тщательной оценки отношения риск/польза. Степень нарушения функций почек не оказывает влияние на фармакокинетику Велкейда. Поэтому для заболевших с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то продукт надлежит вводить в последствии проведения диализа. Комбинированная терапия Велкейд вводят в/в струйно на протяжении 3-5 сек в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице. В циклах 1-4 Велкейд применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Коррекция дозы и схемы лечения при использовании Велкейда совместно с мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл;
нeгематологическая токсичность обязана снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Правила приготовления и введения продукта Велкейд является противоопухолевым продуктом. При приготовлении и обращении с продуктом надлежит проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Содержимое флакона (10 мл) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который потом промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида. Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
В целом, показатели безопасности Велкейда при использовании в монотерапии сходны с соответствующими показателями при использовании Велкейда в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением Велкейда. Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления.
Частоту определяли как: очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), не часто (0.01-0.1%), очень не часто (<0.01%), включая отдельные случаи.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения; не часто - ДВС-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита; часто - боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, дисфагия, гепатит, увеличение уровня ACT, ЩФ, ГГТ; нечасто - отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, гипербилирубинемия, увеличение АЛТ, нарушение показателей функции печени; не часто - ишемический колит, острый панкреатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль; часто - извращение вкуса, полиневропатия, судороги, обморок, тревожность; нечасто -потеря сознания, потеря вкуса; не часто - энцефалопатия, вегетативная невропатия.
Со стороны органов слуха: нечасто - нарушение слуха; не часто - двусторонняя глухота.
Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, инфекция и раздражения конъюнктивы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии; нечасто - застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий; не часто - полная AV-блокада, тампонада сердца.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа; нечасто - кровохарканье; не часто - острое диффузное инфильтративное поражение легких, увеличение давления в легочной артерии.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.
Со стороны иммунной системы: очень часто - инфекции нижних отделов дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит; часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит; нечасто - высокая восприимчивость к продукту; не часто - офтальмологический герпес; не часто - герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.
Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь, зуд, покраснения, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, миалгия, артралгия.
Метаболические нарушения: часто - гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.
Местные реакции: нечасто - боль в месте инъекции, флебит.
Прочие: очень часто - высокая утомляемость, слабость, увеличение температуры тела, озноб, отеки нижних конечностей; нечасто - синдром лизиса опухоли.
Пациенты с мантийноклеточной лимфомой
Показатели безопасности Велкейда у этих больных были сходны с соответствующими показателями у больных с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами больных заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и увеличение температуры тела чаще наблюдались у больных с множественной миеломой по сравнению с пациентами с лимфомой мантийных клеток, а периферическая невропатия, сыпь и зуд - у больных с мантийноклеточной лимфомой.
период лактации (грудного вскармливания);
детский возраст (отсутствие опыта применения);
высокая восприимчивость к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов продукта.
С осторожностью надлежит назначать продукт при тяжелых нарушениях функций печени и почек.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Контролируемого опыта применения Велкейда у заболевших с нарушениями функций печени нет. Тяжелое нарушение функций печени может повлиять на процесс выведения бортезомиба и может повышать вероятность лекарственных взаимодействий. Больных с нарушением функций печени надлежит лечить с крайней осторожностью и надлежит рассмотреть возможность снижения дозы.
Применение при нарушениях функции почек
Контролируемого опыта применения Велкейда у заболевших с нарушениями функций почек нет. Такие пациенты (особо с КК <20 мл/мин) должны находиться под наблюдением врача. При надобности надлежит рассмотреть возможность снижения дозы.
Лечение Велкейдом надлежит проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Чаще всего при терапии Велкейдом наблюдается преходящая тромбоцитопения, при всем этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Кумулятивной токсичности в отношении тромбоцитопении при использовании продукта 2 раза в неделю в рекомендованных дозах на протяжении 8 циклов не наблюдалось.
При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию Велкейдом надлежит приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение надлежит продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения.
Для лечения гематологической токсичности можно использовать колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных продуктов. При возникновении диареи назначают противодиарейные продукты.
Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, при возникновении у заболевших запоров надлежит проводить динамическое наблюдение. При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии максимума достигает на 5 цикле лечения Велкейдом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения Велкейда.
У заболевших с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении заболевших, имеющих какие-или факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Терапия Велкейдом часто сопровождается ортостатической гипотонией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. Редко могут наблюдаться кратковременные потери сознания. Механизм развития ортостатической гипотонии неизвестен.
Возможно, он связан с вегетативной невропатией. У заболевших, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую невропатию, получающих гипотензивные продукты, также у заболевших с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты надлежит соблюдать осторожность. Больных надлежит проинструктировать о надобности обращения к врачу в случае головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока.
При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при надобности надлежит снизить дозу гипотензивных продуктов.
При использовании бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности. К развитию сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с сердечными заболеваниями в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у больных, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие продукты. Такие симптомы нарушений функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене продукта Велкейд. Данные о состоянии этих больных в последствии возобновления им терапии Велкейдом ограничены.
Пациенты с симптомами нарушения функции печени, получающих лечение бортезомибом, должны тщательно мониторироваться на предмет возникновения токсичности, т.к. бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и клиренс его может уменьшиться при нарушении функции печени. В редких случаях при использовании продукта Велкейд наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмония, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу.
В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение. В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови.
Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при надобности - аллопуринол и подщелачивание мочи. При использовании Велкейда у заболевших, одновременно принимающих пероральные гипогликемические продукты, надлежит тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при надобности провести коррекцию дозы гипогликемических продуктов. В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции. При работе с Велкейдом надлежит соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими продуктами.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Велкейдом головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы: превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза сопровождалось острым падением АД и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
Лечение: в случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели жизненных функций заболевшего и проводить соответствующую терапию для поддержания давления крови (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные продукты) и температуры тела. Специфический антидот к бортезомибу не известен.
В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYPЗА4. Исходя из некординального вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения продукта. Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP3A кетоконазолом показало увеличение средних значений AUC бортезомиба примерно на 35%. Поэтому надлежит тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор CYP3A (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически незначимым.
У заболевших сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические продукты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. При использовании бортезомиба в сочетании с нейротоксичными продуктами (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) возможно усиление периферической невропатии. При использовании бортезомиба в сочетании с продуктами, снижающими АД, возможно усиление артериальной гипотензии соответственно.
Условия и периоди хранения
Препарат надлежит хранить в оригинальной пачке для защиты от действия света, в недоступном для малышей месте при температуре не выше 30°С. Период годности - 3 года. После растворения Велкейд можно хранить при температуре не выше 25°С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.
Внимание!
Перед применением медикамента "Велкейд (Velcade)" необходимо проконсультироваться с врачом.
Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления с « Велкейд (Velcade) ».